О.Д. Кулешова - Темы для обсуждения: Клинические и методические аспекты использования радиофармацевтических препаратов...
.RU

О.Д. Кулешова - Темы для обсуждения: Клинические и методические аспекты использования радиофармацевтических препаратов...


^ О.Д. Кулешова
Московская городская клиническая больница №23


Цель: Комплексное изучение расстройств микроциркуляции легких, нарушений функции внешнего дыхания и проницаемости легочного эпителия.

Материалы и методы. Обследованы 32 больных с острым абсцессом легкого. Легочный капиллярный кровоток и вентиляция изучались сцинтиграфически на гамма-камере. Для перфузионной пульмоносцинтиграфии использовалось внутривенное введение 99мТс-макротех (аналог МАА) в дозе 1,5 МБк на килограмм веса. При вентиляционной аэрозольной пульмоносцинтиграфии вводился в небулайзерную камеру 99мТс-пентатех (аналог ДТРА) в объеме 4 мл активностью 1000 МБк. Под воздействием сжатого кислорода, поступающего из системы централизованного обеспечения, жидкое лекарственное вещество преобразовывалось в мелкодисперсные аэрозоли. Ингаляция аэрозоля пациенту осуществлялась через ингаляциионную трубку радиоаэрозольного набора “Venti-Scan” III-IV в течение 10-15 минут. Перфузионное и вентиляционное исследования проводились с интервалом 1-2 дня.

Результат: На перфузионных и вентиляционных сцинтиграммах визуально отмечалось снижение накопления радиофармпрепарата в пораженном легком, в особенности в проекции локализации абсцесса. В случаях обструктивного бронхита на аэрозольных сцинтиграммах выявились участки повышенного отложения аэрозоля в области бифуркации крупных бронхов, что характеризует проходимость бронхиальных стволов. В процентном выражении в легком перфузионное насыщение легочных капилляров составляло (М+ m): в пораженном правом – 39,14 + 1,44, левом – 33,91 + 3,03, вентиляционное – соответственно 41,88 + 1,31 и 36,05 + 2,77, что ниже нормы. Снижение указанных показателей наблюдалось у 30 больных. Только у 2 больных с двухсторонним поражением и локализацией абсцесса в левом легком указанные показатели в нем были в пределах нормальных. Анализ вентиляционно-перфузионных индексов показал преобладание перфузионных дисфункций на стороне поражения у 15, превалирование расстройств вентиляции – у 3 и синхронизацию кровотока и вентиляции – у 14 больных. Зависимость между вентиляционными и микроциркуляторными расстройствами оценивалась с помощью регрессионного анализа. Полученные данные свидетельствуют, что вентиляционные и микроциркуляторные расстройства в легких взаимосвязаны и взаимозависимы. Коэффициент корреляции указывает на высокую прямую тесноту связи и составляет 0,89. Разной степени регионарные нарушения перфузии и/или вентиляции в зоне абсцесса имелись у всех обследованных. регионарные нарушения с превалированием перфузионной дисфункции имелись у 15 больных (у 10 из которых абсцесс локализовался в верхних долях легких), с преобладанием расстройств вентиляции – у 10 (в том числе при локализации процесса в верхних долях легкого – у 4 и в нижних – у 6), синхронизация кровотока и вентиляции определялась в 7 случаях. Выраженное несовпадение направленности изменений общего (во всем легком) и регионарного индексов наблюдалось только у 2 больных. Скорость легочного клиренса Тс 99м пентатех (среднее время полувыведения радиофармпрепарата) была замедленна в пораженном легком у 9 (составило в правом – 103,9 + 23,52мин., левом 81,91 + 8,49мин.) и ускорена у 8 (составило в правом 34,76 + 3,04мин., левом 32,86 + 2,67мин.) из 21 больных.

Выводы: Радионуклидная оценка вентиляционно-перфузионных расстройств, включая исследование проницаемости легочного эпителия, является корректным методом распознавания функциональных нарушений у больных с абсцессом легкого.


0006.

Пульмоносцинтиграфия в оценке перфузии и вентиляции при злокачественных заболеваниях легких.
^ М.П. Рубин, О.Д. Кулешова
Московская городская клиническая больница №23


Цель: Определение степени расстройства капилярного крововтока и вентиляции в легких для оценки распространения патологического процесса и компенсаторных резервов легочной ткани.

Материал и методы: Обследовано 23 больных с центральным (13) и периферическим (10) раком легкого.

Легочный капиллярный кровоток и вентиляция изучались сцинтиграфически на гамма-камере. Для перфузионной пульмоносцинтиграфии использовалось внутри-венное введение 99мТс-макротех (аналог МАА) в дозе 1,5 МБк на килограмм веса. При вентиляционной аэрозольной пульмоносцинтиграфии вводился в небулайзерную камеру 99мТс-пентатех (аналог ДТРА) в объеме 4 мл активностью 1000 МБк. Под воздействием сжатого кислорода, поступающего из системы централизованного обеспечения, жидкое лекарственное вещество преобразовывалось в мелкодисперсные аэрозоли. Ингаляция аэрозоля пациенту осуществлялась через ингаляциионную трубку радиоаэрозольного набора “Venti-Scan” III-IV в течение 10-15 минут. Перфузионное и вентиляционное исследования проводились с интервалом 1-2 дня.

Результат: При центральном раке легкого опухоль располагалась в его корне и исхо-дила из главных и долевых бронхов. В процентном выражении (М + m) в пораженном легком перфузионные и вентиляционные расстройства характеризовались снижением накопления радиофармпрепарата, которое составило соответственно справа – 33,3 + 4,2 и 33,7 + 6,7, слева – 24,1 + 4,8 и 31,7 + 4,0. Перфузионные расстройства зависили от величины и распространенности патологического процесса и характеризовались на пульмоносцинтиграмме у всех больных сниженным (вплоть до дефекта) накоплением радиофармпрепарата в зоне опухоли. Вентиляционные нарушения определялись в основном степенью обтурации пораженного бронха (или бронхов при распростра-ненном процессе). На вентиляционных сцинтиграммах они проявлялись у всех больных участками повышенной радиоактивности (избыточного отложения радиоактивного аэрозоля) в трахее и крупных бронхах (в местах бифуркации) и выраженной гиповентиляцией – обеднением накопления аэрозоля во всем легком или в соответствующей зоне, дистальные обтурации бронха.

При периферическом раке легкого поражались только мелкие бронхи, опухоль рас-полагалась в периферических отделах. В процентном выражении нарушения в пора-женном легком перфузии и вентиляции были менее выражены, чем при центральном раке и накопление радиофармпрепарата составило соответственно справа – 47,5 + 2,3 и 50,16 + 1,9, слева – 44,7 + 3,89 и 44,6 + 1,9. На пульмоносцинтиграммах (перфузионной и вентиляционной) изображение области поражения было визуализировано у всех больных. Сцинтиграфические признаки локального нарушения легочного кровотока, выражающиеся в снижении накопления радиофармпрепарата, имелись в 1/3 и вентиляции – в 2/3 наблюдений. Следует отметить, что периферическом раке нару-шение вентиляционной функции легкого отражало, кроме выше указанного, распро-страненность и степень тяжести обструктивных и реструктивных изменений легочной ткани в непораженных опухолью зонах легкого.

У больных раком легкого нарушении перфузии и вентиляции представляло одно-направленный процесс. Количественная связь между вентиляцией и перфузией в каж-дом отдельном (правом и левом ) легком определялось вентиляционно-перфузионным отношением (индексом). У подавляющего большинства больных с центральным раком и у всех периферическим индекс лолебался в пределах 0.9-1.1. Только у 3 больных с центральным раком легкого раблюдалось превалирование нарушения перфузии, кото-рое было ложным и зависило от избыточного отложения радиоактивного аэрозоля в бронхах на вентиляционной сцинтиграмме. Методом регрессионного анализа установ-лена прямая, высокой тесноты (коэфициент корреляции 0,83) линейная зависимость между степенью снижения перфузии в легких и легочной вентиляцией. Таким образом, микроциркуляторные и вентиляционные дисфункции устранялись компенсаторным вкладом непораженных зон легкого. Компенсаторные резервы у больных с периферической злокачественной опухолью легкого были более значительными, чем при центральном раке легкого. Скорость легочного клиренса Тс 99м – пентатех (среднее время полувыведения радиофармпрепарата) была нарушена у подавляющего количества больных как с центральным, так и периферическим раком легкого. Цифровые значения альвеолярно-капиллярной проницаемости при замедлении клиренса достигали 166,37мин. и ускорении – 18мин. (при средней норме 53мин.)

Выводы: Радионуклидная оценка вентиляционно-перфузионных расстройств, включая исследование проницаемости легочного эпителия, является дополнительным методом распознавания функциональных нарушений и резервов у больных раком легкого.


0007

^ ИНДИКАТОРНЫЕ ТРУБКИ ДЛЯ ЭКСПРЕССНОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОЛОВА(П) В РАДИОФАРМПРЕПАРАТАХ

Е.И.Моросанова* , Н.Б.Эпштейн**

*Химический факультет, Московский государственный университет им.М.В.Ломоносова, **Медицинский радиологический научный центр РАМН

Разработка надежных, дешевых и экспрессных методов анализа фармацевтических препаратов остается актуальной задачей. К таким методам может быть отнесен метод индикаторных трубок, в основе которого лежит пропорциональность между длиной окрашенной зоны индикаторной трубки и концентрацией определяемого вещества. В МГУ им. М.В.Ломоносова метод индикаторных трубок развит применительно к анализу растворов. Предложены экспресс-тест средства для анализа различных объектов – маленькие стеклянные трубки (вн.дм. 1-2 мм – 50-70 мм), заполненные индикаторными порошками. В состав индикаторных порошков входят аналитические реагенты, вступающие с определяемыми веществами в цветную реакцию. Длину окрашенной зоны измеряют сразу после контакта индикаторной трубки с анализируемым раствором и определяют концентрацию вещества по заранее построенному графику. На основании систематического исследования установлено, что метрологические характеристики определения с помощью индикаторных трубок (диапазоны определяемых содержаний, пределы обнаружения, относительные стандартные отклонения) сопоставимы с характеристиками традиционных инструментальных лабораторных методов анализа Анализ с помощью индикаторных трубок очень прост, может быть осуществлен непрофессиональными аналитиками и во внелабораторных условиях и занимает 5-10 мин.

Цель настоящей работы состояла в разработке индикаторной трубки для определения олова(П) в реагентах для получения радиофармпрепаратов. Такие препараты в настоящее время разрабатываются в Медицинском радиологическом научным центре РАМН и предназначены для ранней диагностики различных заболеваний. Радиофармпрепараты получают в лечебном учреждении непосредственно перед инъекцией пациенту в результате взаимодействия реагента с раствором радиоактивного пертехнетата натрия (99м-Тс). Определение олова(П) в этих реагентах важно и представляет собой сложную аналитическую задачу: олово(П) легко гидролизуется и окисляется на воздухе, находится в присутствии больших количеств альбумина, его содержание невелико, кроме того, количество пробы ограничено.

В основу разработки индикаторной трубки для определения олова(П) положена способность гетерополисоединений давать при восстановлении глубоко окрашенные продукты. Разработанный нами новый эффективный способ осуществления золь-гель технологии позволил осуществить надежную иммобилизацию молибдофосфорных гетерополисоединений в результате их включения в ксерогели кремниевой кислоты [1]. Такие модифицированные ксерогели были использованы в качестве индикаторных порошков, которыми заполняли индикаторные трубки. Разработана методика определения олова(П) в реагентах для получения радиофармпрепаратов, время анализа 5 мин, диапазон определяемых содержаний олова(П) составляет 10-80 мг/г. Правильность разработанной методики проверена сравнением результатов анализа реальных образцов реагентов, проведенного с помощью индикаторных трубок, с данными спектрофотометрических определений. Обнаружена хорошая сходимость результатов. Индикаторные трубки для определения олова(П) прошли государственную метрологическую аттестацию, зарегистрированы в реестре типов тест-систем под номером 12-99. В настоящее время ассоциация "Экоаналитика" налаживает их выпуск.

1. Моросанова Е.И., Великородный А.А., Кузьмин Н.М., Золотов Ю.А. Патент РФ № 2139243 // Б.И. 1999 №28


0008.

^ РАЗРАБОТКА НАБОРА РЕАГЕНТОВ К ГЕНЕРАТОРУ 99мТс

НА ОСНОВЕ АЛЬБУМИНА КРОВИ ЧЕЛОВЕКА

Петриев В.М., Петрова Г.А., Фроликова Т.П., Скворцов В.Г.

Медицинский радиологический научный центр РАМН (г. Обнинск);

При разработке технологии метки белковых препаратов в течение последних двух десятилетий основное внимание уделяется генераторному радионуклиду 99мТс. Это связано с тем, что 99мТс имеет оптимальные ядерно-физические характеристики (период полураспада - 6 часов, энергия гамма-излучения - 140 кэВ) для получения качественной диагностической информации в клинических радиоизотопных исследованиях сравнительно при низких дозовых нагрузках на организм пациентов и клинического персонала. Кроме того, 99мТс является генераторным радионуклидом, что значительно упрощает эффективное использование РФП в клинике.

Разработка методов метки белков 99мТс проводится по двум направлениям: прямое и непрямое введение радионуклида в молекулу белка. Прямое введение 99мТс в молекулу белка основано на реакции взаимодействия технеция с SH-группами белка [1, 2], непрямое введение 99мТс предусматривает присоединение к белку хелатирующих агентов (ЭДТА, ДТПА и др.), затем инкорпорирование 99мТс с хелатирующей группой [3]. Непрямое введение технеция в молекулу белка имеет преимущество в плане более высокой стабильности препарата, однако, этот метод не технологичен при освоении препарата в производство.

При разработке набора реагентов на основе нативного альбумина крови человека нами был использован метод прямого введения 99мТс в молекулу белка. Для определения радионуклидных примесей в препарате была использована хроматографическая бумага FN17 фирмы FILTRAK (Германия). Для определения гидролизованного 99мТс в качестве подвижной фазы были исследованы системы, в составе которых являются NH4OH или NaOH (Табл. 1). В щелочных системах гидролизованный 99мТс остается на старте, а 99мТс-альбумин и пертехнетат-йон поднимаются с подвижной фазой. Для определения количества несвязанного растворимого 99мТс были исследованы подвижные фазы, в составе которых основным компонентом является ацетон. В этих системах 99мТс-альбумин и гидролизованный 99мТс остаются на старте, а растворимый 99мТс поднимается с подвижной фазой (Табл. 1). Процент связанного 99мТс с альбумином определяют путем вычитания количества гидролизованного и несвязанного 99мТс из 100. Из исследованных подвижных фаз наиболее оптимальными являются системы 2 и 5 для определения количества гидролизованного 99мТс, системы 9 и 11 – для определения несвязанного пертехнетат-йона (Табл. 1.)

Таблица 1
^ Составы подвижных фаз для определения радионуклидных примесей в препарате и эффективности связывания 99мТс с альбумином


Номер подвижной фазы
Состав подвижной фазы
Соотношения

Система № 1

Система № 2

Система № 3

Система № 4

Система № 5

Система № 6

Система № 7

Система № 8

Система № 9

Система № 10

Система № 11

Система № 12

Система № 13

25 % NH4OH : 2M NaCl

EtOH : 25 % NH4OH

25 % NH4OH

EtOH : 25 % NH4OH : H2O

EtOH : 25 % NH4OH : H2O

EtOH : 25 % NH4OH

EtOH : NaOH (10%)

EtOH : NaOH (10 %) : H2O

Ацетон : 2M NaCl

Ацетон : 2М NaCl

Ацетон : 2М NaCl

Ацетон : 0,1М цитрат Na

Ацетон : 2М мочевина

8 : 2

0,5 : 5

-

2 : 1 : 5

2 : 5 : 5

2 : 5

1 : 1

2 : 1 : 5

9 : 1

8 : 2

9,5 : 0,5

9,5 : 0,5

9,5 : 0,5


Исследования эффективности связывания 99мТс с альбумином было проведено в зависимости от количества Sn2+ в составе набора реагентов и от степени разведения элюата 99мТс и готового препарата.


Таблица 2

Эффективность связывания 99мТс с альбумином в зависимости от количества Sn2+

в составе набора реагентов



партии набора

Исходные реагенты для получения набора

Процент связывания 99мТс с альбумином

Альбумин мг/флакон

Sn2+ мг/флакон

1

10

0,011

95,7

2

10

0,015

96,3

3

10

0,02

96,2

4

10

0,04

95,2


Из таблицы 2 видно, что изменение количества двухвалентного олова в составе набора реагентов в пределах 0,011 - 0,04 мг/флакон заметного влияния на связывание 99мТс с альбумином не оказывает. Радиохимическая чистота препарата во всех случаях составляет выше 95 %. Так как увеличение содержания Sn2+ в наборе реагентов может приводить к риску повышенного образования нерастворимых радиохимических примесей, целесообразно использовать минимальное количество Sn2+. Поэтому, исходя из полученных данных, следует, что оптимальное количество Sn2+ в наборе реагентов составляет 0,011 – 0,015 мг/флакон.

При практическом использовании 99мТс-альбумина в клинических условиях, из-за высокой объемной активности, возникает необходимость разведения элюата или готового препарата. Было показано, что разведение элюата Na99мТсО4 физиологическим раствором до 5 раз существенно не снижает эффективность связывания 99мТс с альбумином, а количество радиохимических примесей не превышает 5 %. При разведении готового меченого препарата физиологическим раствором до 3 раз количество связанного 99мТс с альбумином остается на уровне не ниже 95 %.

Результаты исследования уровня содержания 99мТс-альбумина в крови интактных кроликов при внутривенном введении препарата приведены в таблице 3.

Таблица 3

Уровень содержания 99мТс-альбумина в крови интактных кроликов ( %/орган от

введенного количества препарата)


Время после введения препарата
^ Доза вводимого препарата

0,5 мл

1,0 мл

5 мин

100,0  2,80

100,0  2,65

1 час

62,9  2,05

51,8  0,20

2 час

52,2  0,72

51,9  0,67

3 часа

37,2  0,70

37,0  0,93

24 часа

12,8  1,29

14,3  0,94


Из данных таблицы 3 видно, что через 5 минут после внутривенного введения 99мТс-альбумина в объеме 0,5 и 1,0 мл уровень содержания его в крови составляет 100 %. Через 2 часа содержание 99мТс-альбумина в крови снижается практически в два раза. Эти данные свидетельствуют о том, что меченый препарат достаточно устойчив в организме интактных кроликов.

Таким образом, получаемая стабильность 99мТс-альбумина методом прямого мечения вполне достаточна для получения качественной диагностической информации при исследовании гемодинамики в течение 2 – 3 часов после внутривенного введения препарата.


Список литературы

  1. Rhodes B.A., Zamora P.O., Newell K.D., et.al. Technetium-99m labeling of murine monoclonal antibody fragments // J.Nucl.Med., 1986, v.27, pp.685-693.

  2. Rhodes B.A. Direct labeling of proteins with 99m-Tc // Nucl.Med.Biol., 1991, v.18, No.7, pp.667-676.

  3. Arano Y., Yokoyama A., Magata Y., et.al. Synthesis and evaluationof a new bifunctional helating agent for 99mTc labelling proteins: p-carbozyethylphenylglyoxal di(N-methyl- thiosemicarbazo-ne) // Nucl.Med.Biol., 1986, v.12, pp.425-430.


0009.

^ АНАЛИЗ РЕАГЕНТА И РАДИОФАРМПРЕПАРАТА 99мТс-АЛЬБУМИН

Эпштейн Н.Б., *Янкова В.Г., Скворцов В.Г., *Харитонов Ю.Я.

Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск, Россия

*Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва, Россия

Цель: разработка простых, быстрых и надежных методик определения общего олова, альбумина в реагенте для приготовления радиофармпрепарата (РФП) и радиохимических примесей (РХП) в РФП 99мТс-альбумин.

Методы: УФ-спектрофотометрия, ТСХ, бумажная хроматография (БХ), радиометрия.

Результаты: разработана методика определения общего олова (олово (II) + олово (IV)) в реагенте, основанная на разрушении комплекса альбумин-олово «мокрым» сжиганием в присутствии окислителя с последующим спектрофотометрическим определением олова с пирокатехиновым фиолетовым в максимуме поглощения при 555  2 нм. Разработана спектрофотометрическая методика определения альбумина по собственному поглощению при 278  2 нм. Установлено, что содержание олова в реагенте от 10 до 80 мкг/флакон не влияет на определение альбумина. Вычислен удельный показатель поглощения альбумина при 278 нм: 5,5 ± 0,1 (Р = 0,99, n = 12). Разработана методика определения РХП (пертехнетата натрия, 99мТс и восстановленного гидролизованного технеция - ГВТ) в РФП. Относительную активность 99мТсО4- определяли методом ТСХ на силикагелевых пластинках в системе ацетон–вода (95:5) с последующим сопоставлением скорости счета от пробы исследуемого образца и пробы раствора Na99мТсO4, используемого для приготовления препарата. При этом 99мТсО4- хорошо отделяется и двигается с фронтом растворителя (Rf  0,8 - 1,0), а РФП и ГВТ остаются на старте (Rf  0 - 0,1). Для разделения ГВТ и 99мТс-альбумина предложена хроматографическая методика на бумаге FN 17 (фирма «Filtrak», Германия) восходящим способом в системе 25% аммиак - 2М NaCl. При этом 99мТсО4- и 99мТс-альбумин идут с фронтом растворителя (Rf  0,7 - 1,0), а ГВТ остается на старте (Rf  0 - 0,1).

Выводы: разработанные методики позволяют проводить надежный контроль качества реагента и РФП 99мТс-альбумин.


0010.

^ РОЛЬ ЯДЕРНО-ФИЗИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК

РАЗЛИЧНЫХ РАДИОНУКЛИДОВ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ ЭКВИВАЛЕНТНЫХ ДОЗ ОБЛУЧЕНИЯ IN VITRO”

Розиев Р.А., Гончарова А.Я., Жураковская Г.П., Скворцов В.Г., Хорохорина В.А
^ Медицинский Радиологический Научный Центр РАМН
Полувековой опыт применения радионуклидной терапии позволил определить ее место и основные показания, при которых использование радиофармпрепаратов (РФП) для лечения онкологических и других заболеваний является наиболее действенным. Высокая клиническая эффективность применения радионуклидов в медицине в настоящее время не вызывает сомнений.

Однако в профильных клиниках Российской Федерации данный вид лучевой терапии применяется редко из-за отсутствия индивидуального клинико-дозиметрического планирования и радиобиологически обоснованных протоколов лечения. Наряду с большим количеством работ по изучению терапевтического действия определенных радиоизотопов на отдельные органы и ткани практически отсутствуют работы по сравнительной оценке радиобиологического действия РФП в зависимости от их ядерно-физических характеристик; остается неопределенным значение эквивалентных поглощенных доз различных радионуклидов (-излучателей). В литературе нет работ по систематическому изучению действия радионуклидов в зависимости от мощности дозы и времени формирования поглощенной дозы, что может быть связано со многими специфическими особенностями облучения in vitro.

Целью настоящего исследования является изучение радиобиологического воздействия различных радионуклидов на различные клеточные системы в зависимости от мощности дозы, скорости ее изменения и времени формирования поглощенной дозы.

На первом этапе исследований была предпринята попытка моделирования процесса облучения короткоживущими радионуклидами с помощью последовательного облучения излучением 60Со с различной мощностью доз. Результаты такого комбинированного облучения дрожжевых клеток позволили предположить, что радиационное поражение клеток в большой степени зависит от изменяющейся во времени мощности дозы облучения.

Для проверки данных, полученных в модельных экспериментах, в лаборатории экспериментальной ядерной медицины была разработана новая уникальная методика бесконтактного клеточного облучения радиоизотопами. Эта методика позволяет широко варьировать параметры и условия облучения, использовать радионуклиды с любыми ядерно-физическими характеристиками, работать с различными клеточными системами. Проведенный широкомасштабный сравнительный анализ действия излучения радионуклидов in vitro позволит выявить закономерности формирования биологических эффектов в зависимости от ядерно-физических характеристик радиоактивных изотопов, что будет способствовать повышению эффективности лечения на основе индивидуального дозиметрического планирования радионуклидной терапии.


Авторский указатель:


Аверкина Н.В. 28.13

Аксенова М.Е. 29.03

Александрова И.В. 29.09

Андрейцева О.И. 29.09

Барышева Е.В. 28.08

Безляк В.В. 28.16

Бочков Г.А. 29.08

Бургалова М.Б. 28.13

Буховец И.Л. 28.16

Вальбург В. 28.01

Вартанян К.Ф. 0003

Величко С.А. 28.08

Ворожцова И.Н. 28.16

Габрусенко С.А. 28.13

Глухов А.А. 29.02

Гонтуар М.Г. 28.12

Гончаров А.Ф. 0010

Гранов Д.А. 28.05

Громов А.И. 29.02

Давыдов Г.А. 28.06, 28.07, 28.09

Дубровина Т.С. 28.05

Ефимов И.Ю. 28.15

Ермоленко 28.08, 29.05

Жураковская Г.П. 0010

Знаменский И.А. 29.08

Зябликов Ю.И. 28.15

Иванова А.А. 28.05

Игнатова М.С. 29.03

Ильин А.А. 28.06

Исаев П.Л. 28.06

Ишмухаметов А.И. 29.09

Каралкин А.В. 28.14, 29.03, 29.07

Карелин М.И. 29.04

Корженкова Г.П. 28.04

Котельникова Т.М. 0002

Кротков Ф.Ф. 0003

Крымский В.А. 0002

Кудряшова Н.Е. 29.09, 29.10

Кулешова О.Д. 0005,0006

Лебедев А.Г.2910

Левчук Д.И. 0003

Лишманов Ю.Б. 28.11, 28.15, 28.16

Макарова Е.В. 28.16

Маркочев А.Б. 29.04

Миронов Б.Л. 28.12

Миронов С.П. 29.06

Моросанова Е.И. 0007

Мусселиус С.Г. 29.09

Науменко А.З. 0003

Наумов В.Г. 28.13

Никитинская Л.П.29.01

Ницще Е. 28.02

Новрузбеков М.С. 29.09

Обухова Т.В. 29.01

Оджарова А.А. 28.04

Олейник Н.А. 28.06, 28.09

Орлова Е.М. 28.13

Остроумов Е.Н. 28.12

Пахомова Г.В. 29.10

Пекшина Т.В. 28.07

Петриев В.М. 0008

Петрова Г.А. 0008

Погребниченко И.В. 29.09

Постнова А.А. 29.08

Проскурина Г.Б. 29.02

Розиев Р.А. 0010

Рубин М.П. 0006

Сазонова С.И. 28.15

Салапагарова С.М. 28.11

Самойленко Л.Е. 28.13

Сергиенко В.Б. 28.10

Сергиенко И.В. 28.13

Синякова О.Г. 29.09

Скворцов В.Г. 0008,0009,0010

Смирнова И.А. 28.07

Соболева О.И. 0002

Спасов С.А. 0001

Соколов А.В. 29.04

Сухов В.Ю. 28.05, 29.04

Таразов П.Г. 28.05

Усов В.Ю. 28.08

Фадеев Н.П. 28.05, 29.04

Фомин Д.К. 29.03, 29.07

Фроликова Т.П. 0008

Харитонов Ю.А. 0009

Хорохорина В.А. 0010

Чернов В.И. 28.11, 28.15, 28.16

Честухин В.В. 28.12

Чжао А.В. 29.09

Шемякин В.А. 29.02

Ширяев С.В. 28.03, 28.04

Эпштейн Н.Б. 0007,0009

Янкова В.Г. 0009


okruzhnoj-konkurs-festival-pedagogicheskogo-masterstva-osnovi-antropoekologii-i-genetiki-cheloveka.html
okruzhnoj-metodicheskij-centr-virazhaet-blagodarnost-uchitelyam-inostrannogo-yazika-chlenam-zhyuri-za-pomosh-v-organizacii-i-provedenii-okruzhnoj-nauchno-prakticheskoj-konferencii.html
okruzhnost-i-mnogougolniki.html
oksana-demchenko-stranica-3.html
oksana-robski-pro-lyuboffon-stranica-14.html
oksana-robski-pro-lyuboffon-stranica-6.html
  • urok.bystrickaya.ru/programma-mezhdunarodnoj-nauchno-prakticheskoj-konferencii-29-sentyabrya-4-oktyabrya-2010-goda-konferenciya-podderzhana-rossijskim-gumanitarnim-nauchnim-fondom-po-analiticheskoj-vedomstvennoj-celevoj-programme.html
  • holiday.bystrickaya.ru/muzikalnaya-estetika-srednevekovya-i-vozrozhdeniya-stranica-17.html
  • doklad.bystrickaya.ru/ulyanovskoj-oblasti-poyasnitelnaya-zapiska-polozheniya-o-territorialnom-planirovanii-stranica-3.html
  • gramota.bystrickaya.ru/zakon-n-83-fz-vnosit-znachitelnie-izmeneniya-v-uzhe-imeyushiesya-normativnie-akti-v-rezultate-chego-pravovoj-status-nine-sushestvuyushih-byudzhetnih-uchrezhdenij.html
  • control.bystrickaya.ru/dopolnitelnaya-literatura-metodicheskie-rekomendacii-po-organizacii-samostoyatelnoj-raboti-studentov-zaochnogo-otdeleniya.html
  • literature.bystrickaya.ru/chto-takoe-ponyatie-uchebnoe-posobie-po-istorii-i-filosofii-nauki-universalnoj-epistemologii.html
  • laboratornaya.bystrickaya.ru/razvitie-refleksii-kak-uslovie-razvitiya-uchebnoj-samostoyatelnosti-mladshih-shkolnikov-opbolotnikova.html
  • crib.bystrickaya.ru/k-informacionnomu-byulletenyu-4-ot-02-marta-2012-g-stranica-2.html
  • lesson.bystrickaya.ru/storya-socologchno-dumki-ukrani.html
  • obrazovanie.bystrickaya.ru/programma-disciplini-sistema-zapadnoj-slovesnosti-dlya-napravleniya-030600-62-zhurnalistika-podgotovki-bakalavra.html
  • essay.bystrickaya.ru/dnevnie-programmi-obucheniya-bez-razmesheniya-krome-zanyatij-v-shkole-kurs-junior-day-programme-vklyuchaet-dnevnie-razvlekatelnie-meropriyatiya-s-rovesnikami-obshie-parametri.html
  • education.bystrickaya.ru/32-izmeneniya-haraktera-vzaimootnoshenij-v-seme-v-gorode-moskve.html
  • nauka.bystrickaya.ru/vimogi-do-proektuvannya-stancj-metropoltenu.html
  • ekzamen.bystrickaya.ru/sootnosheniya-effektivnosti-individualnih-i-gruppovih-dejstvij-uchebnoe-posobie-dopusheno-ministerstvom-obrazovaniya.html
  • znaniya.bystrickaya.ru/psihologicheskie-aspekti-ucheniya-o-spasenii-vkitajskombuddizme-koncepciya-prosvetleniya-v-mahayana-shraddhotpada-shastre.html
  • writing.bystrickaya.ru/depressiya-i-son.html
  • occupation.bystrickaya.ru/o-zloupotreblenii-psihoaktivnimi-veshestvami-v-detskoj-i-molodezhnoj-srede-sostoyanie-problemi-puti-resheniya.html
  • notebook.bystrickaya.ru/instrumenti-maga-metodicheskoe-posobie-dlya-nachinayushih-soderzhanie.html
  • uchitel.bystrickaya.ru/putin-provedet-zasedanie-soveta-russkogo-geograficheskogo-obshestva-gazeta-rg-severo-zapad-internet-versiya-10042012.html
  • uchenik.bystrickaya.ru/istoricheskij-muzej-goroda-kurorta-belokuriha-ekspozicionno-vistavochnaya-deyatelnost-chast-5.html
  • turn.bystrickaya.ru/osnovi-reklami-i-mediaplanirovanie-19-problema-vibora-kanala-i-nositelya-v-smi-sredstva.html
  • college.bystrickaya.ru/-4-voprosi-leksikologii-i-leksikograficheskaya-praktika-t-v-simashko-pomor-gos-un-t-im-m-v-lomonosova-arhangelsk.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/sindrom-nedelnoj-ustalosti.html
  • universitet.bystrickaya.ru/tematicheskoe-i-pourochnoe-planirovanie-po-anglijskomu-yaziku-k-uchebniku-v-p-kuzovleva-i-dr-english-5-moskva-ekzamen.html
  • urok.bystrickaya.ru/programma-delovogo-foruma-proekt-kaliningrad-litva-vozmozhnosti-delovogo-sotrudnichestva-28-aprelya-2011-goda-radisson-blu-hotel-lietuva-zal-beta.html
  • diploma.bystrickaya.ru/zdes-samie-mudrie-nastavniki-uchitelya-gorod-kak-chelovek-on-rozhdaetsya-lyubit-i-serditsya.html
  • education.bystrickaya.ru/33-klassifikaciya-rashodov-organizacii-po-obichnim-vidam-deyatelnosti.html
  • institut.bystrickaya.ru/tehnologiya-montazha-mostovogo-krana.html
  • thesis.bystrickaya.ru/programma-disciplini-opd-v-03-sovremennaya-massovaya-kultura-specialnost-020600-031401-65-kulturologiya-forma-obucheniya-ochnaya.html
  • universitet.bystrickaya.ru/strategiya-i-problemi-razvitiya-neftegazovih-kompleksov-vostochnoj-sibiri-i-dalnego-vostoka-na-sovremennom-etape.html
  • textbook.bystrickaya.ru/iz-bibliografii-n-i-tolstogo-.html
  • shkola.bystrickaya.ru/processor-chast-2.html
  • books.bystrickaya.ru/charlz-rajt-millz-teoriya-politicheskoj-eliti.html
  • reading.bystrickaya.ru/leto-shkolnij-park-iz-dinamikov-zvuchit-pesnya-uchat-v-shkole-na-derevyannoj-scene-stoit-polnaya-zhenshina-zachitivaet-po-bumazhke-tekst-diplom-ob-okonchanii-poln.html
  • urok.bystrickaya.ru/pozdravleniya-s-novim-godom-2011-v-stihah.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.